La fondazione del luogo di culto ha radici antiche e leggendarie, la tradizione vuole che la chiesa sia stata eretta ad Acquapendente per via di una curiosa circostanza. Si narra, infatti, che la regina Matilde di Ringelheim fosse diretta a Roma per edificare una chiesa intitolata al Santo Sepolcro, quando, nei pressi del paese viterbese i suoi muli interruppero la marcia, respingendo ogni tentativo di rimettersi in cammino. Interpretato il sogno che la nobile ebbe in seguito come un invito divino a costruire lì la casa del Signore, pose le basi per quella che oggi è una splendida cattedrale dalle forme armoniose sulla via Francigena, che mostra una facciata diversa da quella millecentesca in stile romanico, essendo stata rivista nel Settecento, la quale ospita il busto di Papa Innocenzo X.
La pianta a croce latina, le cui tre navate sono distinte da ariosi archi, contengono il presbiterio, sotto cui è presente la cripta ove un sacello riproducente la tomba del Cristo contiene una delle pietre macchiate dal sangue dello stesso, reliquia oggetto di pellegrinaggio.
